Pourquoi prendre les statines le soir

Les statines former une famille thérapeutique lequel agit en inhibant l"HMG-CoA réductase, une enzyme limitante pour la synthèse hépatique de cholestérol. Les inhibition stimule secondairement lexpression des récepteurs ns LDL, surpression leur admission dans la cabinet cible.

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Au castes biologique, les statines :

diminuent le cholestérol total, le LDL, das triglycérides, das VLDL et augmentent légèrement le HDL.

Elles ont également un effet préventif sur les défi cardiovasculaires et représentent das seuls traitements hypolipémiants à de montré une bénéfice dessus la mortalité totale. Esquive statines possèdent une tolérance satisfaisante à regard ns leur intérêt clinique mais il est possible d’observer une toxicité venir niveau musculaire und hépatique. Ce risque du toxicité peut un m particulièrement augmenter par des interactions médicamenteuses, notamment auprès des inhibiteurs des cytochromes P450. Ns surveillance particulière est à atteindre concernant la effet hépatique et ns survenue d’effets inattendu musculaires. Les prescription aux ces médicaments doit matin limitée aux strictes point définies par l’AMM. En particulier, celles molécules aucun indiquées dedans l’hypertriglycéridémie.

HMG : High density Lipoprotein ; HMG : hydroxyméthylglutaryl ; LDL : meugler Density Lipoprotein ; VLDL : Very court Density Lipoprotein


Item(s) ECN

220 : Dyslipidémies326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes à la maison l’adulte et à la maison l’enfant

Rappel physiopathologique

Voir "Hypolipémiants : les points essentiels".


Médicaments existants


Inhibiteurs de l’HMG CoA-reductase (ou statines) commercialisés en france :

DCI

Noms commerciaux

Dosage

Atorvastatine

TAHOR et génériques

10, 20, 40, 80 mg

Fluvastatine

LESCOL,FRACTAL und génériques

20, 40, LP 80 mg

Pravastatine

ELISOR, VASTEN rang génériques

10, 20, 40 mg

Rosuvastatine

CRESTOR

5, 10, 20 mg

Simvastatine

ZOCOR, LODALES et génériques

10, 20, 40 mg

Classification des statines en fonction de leur posologie et ns l"intensité des effets ("Principales dyslipidémies : stratégies aux prise en charge", has 2017) :

Statines2


Mécanismes mouvement des différent molécules

Les inhibiteurs aux l’HMG-Co A réductase foins statines inhibent ns façon compétitive l’activité aux HMG-CoA réductase en s’être substituant à son substrat naturel, l’HMG CoA, à niveau de site catalytique de l’enzyme. L’HMG CoA réductase est l’enzyme permettant ns transformation aux l’HMG CoA en mévalonate, étape limitante ns la synthèse ns cholestérol par esquive cellules (Figure 1).

Figure 1. Mécanisme d’action des statines.

hypolipémiants fig meca statines

Les statines provoquent ns diminution aux la concentration intracellulaire aux cholestérol en particulier dans das hépatocytes.Cette chute du concentration aux cholestérol libre intra-hépatocytaire actif les mécanismes moléculaires responsables de la sur-expression des récepteurs à LDL surpression l’augmentation ns la prendre des lipoprotéines athérogènes (LDL, remnants, IDL) par les hépatocytes. D’un point de vue biologique, cette en résultat une réduit de la concentration plasmatique aux LDL cholestérol. Ns diminution de LDL circulé contribue en outre à la diminuer des VLDL probablement de fait aux la suppression ns la synthèse aux l’apolipoprotéine B.En plus du leur effet avantageux sur les diminution aux cholestérol, das statines agissent en diminuant l’inflammation und le contraintes oxydant et en exerçant une « increase » régulation de l’activité aux la non synthase endothéliale. Ainsi, les statines améliorent das fonctions endothéliales rang stabilisent la disques athéromateuse.


Effets utiles en clinique

Les statines sont indiquées à lintérieur le traitement des hypercholestérolémies primaires foins des dyslipidémies mixtes en ajouter à d’un régime alimentaire, lorsque les réponse à régime und aux autres traitements ne sont pas pharmacologiques (par exemple exercice physique, perte ns poids) s"avère insuffisante (tableau 1). Les statines structure la première ligne du traitement médicamenteux aux l’hypercholestérolémie isolée, lorsque cette est justifié ; les statines recommandées (meilleur coût-efficacité) sont la simvastatine und l’atorvastatine. Une autre statine peut matin utilisée en laffaire d’intolérance (HAS 2017).

L’atorvastatine, la rosuvastatine et les simvastatine sont indiquées dedans le traitement des hypercholestérolémies famille homozygotes en complément d"un modes et d"autres traitements hypolipémiants. Toutes les statines jusqu’à l’exception de la fluvastatine sont indiquées en prévention une premier événement cardiovasculaire. Seules les pravastatine, les fluvastatine et ns simvastatine sont en outre indiquées dedans la prévention dordinaire cardiovasculaire (réduction du la mortalité et du la morbidité cardiovasculaires) dans la maison de les patients accepter une pathologique cardiovasculaire prouver d"origine athéroscléreuse foins un diabète.

Tableau 1. das indications des statines commercialisées en france telles suite définies dans leur RCP respectifs (Base jc des médicaments 2017) (HC : hypercholestérolémie ; LP : relaxer prolongée)

HC pures ou mixtes HC famille homozygote Prévention primaire Prévention secondaire Autres
Atorvastatine X X X - enfant ≥10 ans
Fluvastatine X X (après angioplastiecoronaire) - HC sévères convectif la former LP- enfants ≥9 ans
Pravastatine X X X - HC write-up transplantation- enfants ≥8 ans
Rosuvastatine X X X - enfants ≥6 ans
Simvastatine X X

X

(sujet diabétique ou avec pathologie

cardiovasculaireavérée d"origine athéroscléreuse)

X - enfant ≥10 ans

La has actually a accepté en 2017 une position d’environ le choix du la statine ("Principales dyslipidémies : stratégies ns prise en charge", has 2017), pour la base de la former de bon Usage des drogués « Prévention cardio-vasculaire : les choix aux la statine la mieux adaptation dépend ns son heureux et du son efficience » (HAS 2012) et aux rapport d’évaluation médicoéconomique « heureux et efficience des hypolipémiants : une analyse centrée dessus les statines » (HAS 2010).

Voir plus: Les Odeur Que Les Chiens N Aiment Pas, Quels Répulsifs Naturels Contre Les Chiens

Le choix de la statine ns mieux adaptation dépend :

de son effacé (sur critères cliniques et biologiques) de son efficience (coût selon le taux de LDL recherché) aux niveau aux risque cardiovasculaire rang des antécédents cardiovasculaires ns patient

Toutes das statines accepter montré ns efficacité similaire dessus la mortalité totale, les choix de la statine va ainsi dépendre ns l’objectif aux LDL-cholestérol et ns niveau de risque ns patient. Celles recommandations de bon usage sont résumées dedans le planche 2.

Tableau 2. Choix ns la statine fort le niveau du risque cardiovasculaire (CV) aux patient, le HDL initiale et ns baisse aux LDL cible (rapport has actually 2017) :

Choix statine has actually 2017


Pharmacodynamie des effet utiles en clinique

Effets pour les lipides plasmatiques : Diminution ns LDL-cholestérol de 20% jusquà 50%. L’effet hypocholestérolémiant des statines est reconnaissance puissant que une des fibrates. Diminuer modérée und inconstamment important des triglycérides ns 10 jusquà 15%. L’effet de diminution des triglycérides orient moins de nombreux que celui des fibrates (30 jusquà 45%). Cette effet est particulièrement plus cible qu’il existe une hypertriglycéridémie stade précoce et que la posologie orient élevée Augmentation habituel des lipoprotéines du haute densités (HDL) qui résident rarement 5%. Cet effet est, dans la presque des études, non significatif et moins but que celui obtenu avec les fibrates (15 jusqu’à 20%). Effets sur la prévention cardio-vasculaire : tous des études cliniques réalisées montre que convecteur la population sélectionnée dans celles essais, das statines sont efficaces convoque réduire la survenue d’événements coronariens, aussi bien en prévention secondaire suite primaire. Les diminution aux risque ns complications coronariens dorient liée pour dose ns statines (les fortes doses sont concède efficaces convectif réduire ns risque cardiovasculaire) et probablement en raison du la talon plus importante ns LDL-cholestérol (cette hypothèse orient confortée par les résultats ns l"étude IMPROVE-IT avec l"ezetimibe,qui suggestions que les baisse du LDL-cholestérol en dessous du la cible du 0,7 g/L permet de diminuer significativement le risque cardiovasculaire rang que cet effet orient indépendant de mécanisme mouvement des hypolipémiants).

Globalement, l’efficacité des statines apparaît dépendre plus de niveau de risque cardiovasculaire que de l’importance des perturbations lipidiques. Des études clinique (Tableau 3) ont trouvé qu’il orient important aux faire baisser le LDL cholestérol même convectif des hypercholestérolémies modérées. Létude HPS a été reconnaissance loin puisqu’elle a manifestation qu’en cas aux risque cardiovasculaire élevé, ns statine peut de une efficacité du prévention même convectif des taux évaluer normaux du cholestérol et du HDL cholestérol.En revanche, en terme de la prévention des les accidents vasculaires cérébraux, ns bénéfice du l’utilisation des statines nest pas pas apparemment corrélé à leur travail sur ns baisse du cholestérol.

Tableau 3. caractéristique générales et de base essais de prévention utilisant das statines.(Review, Arch Intern Med 2005 en accès libre)

ObjectifThérapeutique

Etude

Traitement

Evènements (réduction aux risque %)

Coronariens

AccidentVasculaireCérébral

Mortalité totale

Prévention primaire

WOSCOPS

Pravastatine40 mg/j

-31

ns

-22

Prévention primaire

AFCAPS

Lovastatine 40mg/j

-37

?

NS

Prévention primaire à la maison les hypertendus

ASCOT-LLA

Atorvastatine10 mg/j

-36

-27

NS

Prévention primaire und secondaire dans la maison de des patient à haut risque

HPS

Simvastatine40 mg/j

-27

-25

-13

Prévention primaire und secondaire dans la maison de des patients aux plus aux 70 ans

PROSPER

Pravastatine40mg/j

-15

NS

NS

Prévention secondaire

4S

Simvastatine 20/10 mg/j

-34

-30

-30

Prévention secondaire

LIPID

Pravastatine 40mg/j

-29

-19

-22

Prévention secondaire

CARE

Pravastatine 40mg/j

-24

-31

-9

Effets inattendu musculaires : les arrivée musculaires provoquées par les statines sont dose-dépendantes et concède fréquentes en cas d’interaction médicamenteuse augmentant leur concentration. Les physiopathologie orient mal tout le monde sait mais pourrait impliquer une toxicité mitochondriale tandis que à les déplétion en mévalonate, précurseur du co-enzymeQ, cofacteur ns la chaine respiratoire, ns altération du la aisance membranaire liée à la déplétion en cholestérol ou d’un apoptose des cellules musculaires. Des anomalies génétiques de métabolisme musculaire pourraient am un facteur favorisant.

Caractéristiques pharmacocinétiques utile en clinique

Les attributs pharmacocinétiques des statines sont variables une molécule jusqu’à l’autre (tableau 4). Nous peut quoiquil retenir suite :

les biodisponibilité du certaines statines (pravastatine, fluvastatine rang atorvastatine) peut am modifiée par la garder alimentaire nai pas répercussion évidente dessus la diminuer des taux ns LDL-cholestérol les statines métabolisées par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (atorvastatine rang simvastatine) sont les plus impliquées à lintérieur des interactions médicamenteuses, en particulier auprès les inhibiteurs du ce cytochrome (voir chapitre source aux variabilité de la réponse) les fluvastatine et les rosuvastatine, employé métabolisées par le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) et les pravastatine non métabolisée au niveau hépatique présentation un moindre menace d’interactions médicamenteuses esquive statines étant daction éliminées par sécrétion biliaire, l’insuffisance hépatique obtenir une augmentation considérablement esquive concentrations plasmatiques des statines En revanche, pour cette même raison, esquive statines née nécessitent étape d’ajustement ns posologie en laffaire d’insuffisance rénale chronique modérée. En laffaire d’insuffisance rénale sévère, il aura toutefois préférer l’utilisation du l’atorvastatine et la fluvastatine parmi eux l’élimination dorient quasiment exclusivement hépatique.

Tableau 4.Récapitulatif des données pharmacocinétiques concernant les 5 statines commercialisées en France. (Source : Igel m et al. J cligner Pharmacol, 2002 ; Bellosta l et al. Circulation 2004)

Caractéristiques PK

Atorvastatine

Fluvastatine

Pravastatine

Rosuvastatine

Simvastatine

Absorption

Prodrogue

non

non

non

non

oui

Fraction absorbée (%)

30

98

35

20

60-85

Tmax (h)

2-4

0,5-1,5

1-1,5

3-5

1,3-2,4

Biodisponibilité (%)

12

10-35

17

75


Source ns la variabilité du la réponse

La simvastatine rang l’atorvastatine, métabolisées par ns CYP3A4 sont esquive molécules convecteur lesquelles le risque d’interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs ns CYP3A4 dorient le concède élevé.La fluvastatine et la rosuvastatine métabolisées par les CYP2C9 présentation un éventuels d’interactions médicamenteuses bon inférieur. Les premier passage hépatique ns la pravastatine née fait pas intervenir de CYP, son potentiel d’interactions médicamenteuses est reconnaissance faible (Tableau 5).

Tableau 5. Interactions médicamenteuses avec les statines. Les résultats sont express en proportion d’aire sous la courbe des concentration (AUC) aux statines en présence d’inhibiteur / AUC en l’absence d’inhibiteur (d’après « interaction médicamenteuses et hypolipémiants. » Becquemont L. Thérapie 2003)

Atorvastatine

Fluvastatine

Pravastatine

Rosuvastatine

Simvastatine

Itraconazole

3

1

NS

1.3

19

Erythromycine

1.3

1

6.2

Diltiazem

1

5

Vérapamil

4.6

Amiodarone

?

Ciclosporine

6

1.9

1

3

Ritonavir

1.8

0.5

30

Jus du pamplemouse

2.5

1

16

Sont contre-indiqués

Ciclosporine

ItraconazoleKétoconazolePosaconazoleVoriconazoleErythromycineClarithromycineTélithromycineInhibiteurs de protéases du VIH (tels plus nelfinavir)BocéprévirTélaprévirNéfazodoneCiclosporineDanazolGemfibrozil

Comme auprès les fibrates, l’association de certaines statines produire des interactions avec les anticoagulants oraux avec risque d’augmentation aux leur deffets anticoagulant et par conséquent du risque hémorragique.

A coté des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques, au cours desquelles les concentrations en statines sont augmentées, cest indispensable aux signaler les interactions pharmacodynamiques (association de 2 molécules posséder le aussi profil ns toxicité). L’association de 2 agents hypolipémiants myotoxiques (statine-fibrate), toujours déconseillée, potentialise ns risque aux survenue d’évènement indésirable d’origine musculaire (ainsi qu’hépatique).La survenue de myopathie est dissolution favorisée par des posologies élevées, des interactions médicamenteuses, mais en outre des pathologique associées. L’hypothyroïdie parmi eux le tableau clinique comprend des myopathies promouvoir incontestablement l’élévation des CPK à la maison les patient traités par statines. Il en est de même convecteur l’insuffisance rénale, l’alcoolisme, des epidemic virales und des déficits enzymatiques congénitaux affecter le muscle.

Voir plus: Oiseau Avec Houpette Sur La Tête, Huppe Fasciée


Situations à risque foins déconseillées

Les statines sont contre-indiquées dans esquive situations suivantes:

Hypersensibilité jusquà l’un des constituants affection hépatique évolutive et ou élévation prolongée des transaminases Myopathie femmes enceinte foins qui allaite

Précautions d’emploi

L’instauration d’un traitement par statine aller à se sengager après positif de ns dyslipidémie dépit un modes et une hygiène aux vie adaptés. Une statine est donc prescrite connecté avec à des dimensions d’accompagnement tel qu’une travail physique et une régime diète adapté.Dans des cas particulières (insuffisance rénale, antécédents du maladies musculaires génétiques, antécédents personnels ns toxicité musculaire lors une traitement moyennant statine ou fibrate, abuser de d’alcool, hypothyroidie, patient agés >70 ans), das CPK doivent matin mesurées prédécesseur de débuter un figuratif et les rapport bénéfice/risque doit être bien évalué.Il est recommandé de attitrés aux patients ns signaler toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou la faiblesse musculaire.Un bilan biologique hépatique doit am réalisé avant le début du traitement.La prise de traitement besoin de préférentiellement oui lieu le soir.Le menace d’interactions médicamenteuses est à occupation en chiffres (cf page variabilité de la réponse).La prescription du statines avec des anticoagulants oraux nécessite des contrôles concède fréquents de l’INR, du fait de l’augmentation du l’effet de l’anticoagulant dental et ns risque hémorragique.


Effets indésirables

Effets musculaires : ils se caractériser par des perturbation musculaires, confiance en soi traduisant par des myalgies, d’un fatigue musculaire ou des crampes. Celles effets concernent 7 jusqu’à 25% des patients fort les études. Des myalgies concéder graves et une faiblesse musculaire avec une augmentation des CPK sériques ont été rapportées. Rarement, d’un rhabdomyolyse sévère et une myoglobinurie contrôler à une insuffisance rénale confiance en soi sont produites. Celles effets oui entraîné le retrait ns marché du la cérivastatine suite à la survenue ns cinquantaine aux décès. Effets hépatiques : des élévations modérées des transaminases, à l’instauration aux traitement, et les plus souvent transitoires ont lété observées, mais la survenue une hépatite symptomatique ruines rare. Une élévation des transaminases supérieure jusquà 3 fois la normale doit périple à l’arrêt du traitement. Atteintes nerveuses périphériques : des cas isolés aux polyneuropathies (sensitives, sensitivo-motrices) und d’arthralgies ont été rapportés. En principe, esquive symptômes s’améliorent à l’arrêt du traitement. Effets gastro-intestinaux : aux rares effets bénins rang transitoires peuvent survenir jusqu’à type ns constipation rang nausées.

Surveillance des effets

Effets sur les lipides plasmatiques : ns contrôle aux l’effet aux médicament doit un m réalisé par ns réalisation ns bilans lipidiques réguliers. Effets hépatiques : un bilan biologie hépatique doit am réalisé avant ns début aux traitement, puis 12 semaines de son instauration ou avant une augmentation du la dose, ainsi qu’en cas de signes ou du symptômes évocateurs d’une parvenu hépatique. En laffaire d’élévation des transaminases, d’un surveillance s’impose jusqu"à résolution ns l’anomalie. En laffaire d’augmentation persistante au delà aux 3 fois la pente supérieure à la normale (ASAT hay ALAT ≥ 3x VN), il est nécessaire d’interrompre les traitement. Effets musculaires : si des symptôme musculaires apparaissent donc qu’un patient est sous non-ruines par statines, un dosage aux CPK doit matin effectué ; au cas où le taux ns CPK orient significativement accrue (CPK ≥ 5x VN), le traitement doit être interrompu. En principe, esquive signes musculaires disparaissent totalement de l’arrêt définitif d’un traitement par statine.